Em 1968, como líder estudantil e integrante do PC do B, José Genoino passa a viver na clandestinidade em São Paulo. Em 1970, vai para Goiás para ingressar na Guerrilha do Araguaia, movimento de luta armada contra o regime militar. Dois anos depois é preso pelo Exército e fica detido por cinco anos.
Em 1977, Genoino começa a dar aulas de história no cursinho pré-vestibular do Colégio Equipe, em São Paulo. Em 1980, participa da fundação do PT. Dois anos depois é eleito deputado federal pela primeira vez. Em 1987, como deputado federal constituinte, tem expressiva participação na elaboração da nova carta promulgada em 1988.
Em 1992, Genoino lidera o PT no processo de impeachment do então presidente Fernando Collor de Mello. Em 1998, é eleito deputado federal para o quinto mandato consecutivo com a então maior votação em São Paulo. Em 2002, disputa as eleições como candidato ao governo do Estado e é derrotado no segundo turno por Geraldo Alckmin (PSDB). Em seguida, é escolhido como presidente nacional do PT após a renúncia de José Dirceu, que foi chamado para comandar o ministério da Casa civil no governo de Lula. Em 2005, Genoino assina empréstimos com os bancos Rural e BMG e tem seu nome envolvido no mensalão. Em meio ao escândalo, deixa a presidência do partido. No ano seguinte, é novamente eleito deputado federal.
Em 2010, Genoino não se reelege como deputado federal, mas fica na primeira suplência da coligação do PT. Em 2011, é convidado pelo então ministro da Defesa Nelson Jobim para ser assessor especial da pasta. Em 2012, é condenado pelo STF no caso do mensalão a uma pena de 6 anos e 11 meses por formação de quadrilha e corrupção ativa e deixa o posto no ministério. Ele recorre no caso da quadrilha. Em 2013, com a renúncia de Carlinhos Almeida, que tomou posse como prefeito de São José dos Campos, Genoino assume o cargo de deputado federal.
Preso em 15 de novembro por determinação do presidente do STF, Joaquim Barbosa, e licenciado da Câmara por motivos de saúde, Genoino renunciou ao cargo de deputado em 3 de dezembro para escapar de um processo de cassação na Câmara. A decisão foi tomada depois de uma consulta ao ex-presidente Luiz Inácio Lula da Silva e ao presidente da legenda, Rui Falcão, e anunciada no meio da reunião da Mesa Diretora quando já havia votos para abrir o procedimento disciplinar.